为什么太多的DNA修复会伤害组织

DNA修复酶有助于细胞在其基因组中受损，这些细胞是细胞活动的正常副产物，也可能是由环境毒素引起的。然而，在某些情况下，DNA修复可能对细胞有害，引起炎症反应，导致严重的组织损伤。

麻省理工学院Leona Samson教授现在已经确定，炎症是这种损伤在小鼠视网膜感光细胞中发生的关键因素。大约10年前，她和她的同事发现DNA修复系统的过度活跃可导致视网膜损伤和小鼠失明。该过程中的关键酶，即Aag糖基化酶，当它变得过度活跃时，也会对其他组织造成伤害。

“这是另一种情况，尽管炎症可以保护你，但在某些情况下，当它过度活跃时它实际上是有害的，”Samson说，他是生物学和生物工程学的教授，也是该研究的资深作者。

Aag糖基化酶有助于修复由一类被称为烷化剂的药物引起的DNA损伤，这些药物通常用作化疗药物，并且还存在于诸如烟草烟雾和燃料废气的污染物中。Samson说，人类患者尚未发现这些药物造成的视网膜损伤，但烷化剂可能在其他人体组织中产生类似的损伤。这项新研究揭示了Aag过度活跃导致细胞死亡的可能性，提出了可以预防此类损害的药物的可能目标。

麻省理工学院前博士后Mariacarmela Allocca是这项研究的主要作者，该研究出现在2月12日的Science Signaling杂志上。麻省理工学院技术助理Joshua Corrigan，前博士后Aprotim Mazumder和前技术助理Kimberly Fake也是该论文的作者。

恶性循环

在2009年的一项研究中，Samson和她的同事发现，相对较低的烷化剂暴露水平导致小鼠视网膜损伤的发生率非常高。烷化剂产生特定类型的DNA损伤，并且Aag糖基化酶通常启动这种损伤的修复。然而，在具有较高Aag水平的某些类型的细胞中，例如小鼠光感受器，酶的过度活性引发了一系列事件，最终导致细胞死亡。

在这项新研究中，研究人员希望找到确切的结果。他们知道Aag在受影响的细胞中过度活跃，但他们并不确切知道它是如何导致细胞死亡或发生了什么类型的细胞死亡。研究人员最初怀疑它是细胞凋亡，一种程序性细胞死亡，其中垂死的细胞逐渐被其他细胞分解和吸收。

然而，他们很快发现有证据表明另一种称为坏死的细胞死亡是造成大部分损害的原因。当Aag开始尝试修复由烷化剂引起的DNA损伤时，它会切除如此多的受损DNA碱基，使其过度活化一种叫做PARP的酶，从而诱导坏死。在这种类型的细胞死亡过程中，细胞分裂并溢出其内容物，从而警告免疫系统出现问题。

被称为HMGB1的垂死细胞分泌的一种蛋白质刺激产生吸收称为巨噬细胞的免疫细胞的化学物质，所述巨噬细胞特异性地穿透视网膜的光感受器层。这些巨噬细胞产生高活性氧物质 - 这些分子会造成更多的伤害，并使环境更加炎症。这反过来导致更多的DNA损伤，这是Aag认可的。

“这使情况变得更糟，因为Aag糖基化酶会对炎症产生的病变起作用，因此你会进入恶性循环，DNA修复会在光感受器层中引起越来越多的变性和坏死，”Samson说。

这些都不会发生在缺乏Aag或PARP的小鼠中，并且不会发生在眼睛的其他细胞或大多数其他身体组织中。

“令我惊讶的是这是多么分割。视网膜中的其他细胞完全不受影响，并且它们必须经历相同量的DNA损伤。因此，一种可能性是它们可能不表达Aag，而感光细胞则表达，“参孙说。

“这些分子研究令人兴奋，因为它们有助于确定与视网膜损伤相关的潜在病理生理学，”匹兹堡大学药理学和化学生物学教授Ben Van Houten说，他没有参与这项研究。“DNA修复对于细胞遗传物质的忠实遗传至关重要。然而，一些DNA修复酶的作用可能会导致有毒中间体的产生，从而加剧对遗传毒性剂的暴露。“

不同的影响

研究人员还发现，雄性小鼠的视网膜炎症和坏死比雌性小鼠更严重。他们怀疑可能干扰PARP活性的雌激素可能有助于抑制导致炎症和细胞死亡的途径。

Samson的实验室之前发现，Aag活动还会加剧老鼠在中风期间对大脑的损害。同样的研究表明，Aag活动还会使氧气剥夺后肝脏和肾脏的炎症和组织损伤恶化。在小鼠小脑和一些胰腺和骨髓细胞中也观察到Aag驱动的细胞死亡。

Aag过度活跃的影响在人类中研究很少，但有证据表明健康个体的酶水平差异很大，这表明它可能对不同的人产生不同的影响。

“据推测，人体内有一些细胞类型的反应方式与小鼠光感受器相同，”Samson说。“它们可能不是同一组细胞。”